3 Transfers ohne Einnistung, was nun?

Hallo,
dazu habe ich gerade gestern etwas längeres geschrieben:

(leider hier ohne Bilder)
Wiederholtes Einnistungsversagen
„RIF-Repeated Implantation Failure“

Der Begriff des Wiederholten Implantationsversagens (RIF) wird unterschiedlich gebraucht. Man kann davon ausgehen, dass nach dem Transfer von 4-6 äußerlich guten Embryonen ohne Schwangerschaftseintritt, die Möglichkeit besteht, dass eine Einnistungsstörung vorliegt. So „Umgebungsfaktoren“ wie Hormonwerte und Aussehen der Schleimhaut keinen Hinweis auf eine Störung bieten, könnten weitere Faktoren untersucht werden.
Ursachen für Einnistungsversagen beim Embryo:
Chromosomenstörungen, Störungen der Zona pellucida (Aussenhaut), frühe Entwicklungsstörungen BILD-normaler Embryo (Tag 2-3)

Störungen der Gebärmutterschleimhaut:
Baut sich die Gebärmutterschleimhaut ungenügend auf, wird sie nicht mindestens 7 mm dick (gemessen wird die doppelte Schleimhautdicke) und hat sie nicht die „richtige“ Echostruktur (wie im Bild), könnte hier das Problem liegen. normale Gebärmutterschleimhaut am Ende der 1. Zyklusphase
Diagnostische- und therapeutische Möglichkeiten
A. Ausschluss anatomischer Ursachen
B. Blutgerinnung
C. Immunologie
D. Entzündungen
E. Rezeptivität des Endometriums

A. Ausschluss anatomischer Ursachen Hysteroskopie (Gebärmutterspiegelung)
Bei der Hysteroskopie in- oder auch ohne Narkose können Verwachsungen-, Polypen-, Myome- und entwicklungsbedingte sog. Septen diagnostiziert und beseitigt werden. Hydrosonografie (Flüssigkeitsultraschall)
Erscheint die Hysteroskopie zu aufwändig und liegt mit großer Wahrscheinlichkeit keine Gebärmutterstörung vor, kann alternativ zur Hysteroskopie auch die sog. Hydrosonografie durchgeführt werden.
Durch Auffüllen der Gebärmutterhöhle mit einer Flüssigkeit und gleichzeitiger Bewegung der vaginalen Ultraschallsonde kann sich der Untersucher einen „3D Eindruck“ des Innenraumes verschaffen.

BILDER Links: Längsschnitt (unauffällig) Rechts: Querschnitt (unauffällig)
Wird, unerwarteter Weise, bei dieser Untersuchung etwas gefunden, muss in 2. Sitzung dann doch eine Hysteroskopie gemacht werden.
Laparoskopie (Bauchspiegelung)
Durch die Laparoskopie kann z.B. im Falle einer vorliegenden Sactosalpinx (wassergefüllter Eileiter), die die Einnistung behindern kann, eine Salpingektomie (Entfernung des erkrankten Eileiters) erfolgen.
Auch kann die Laparoskopie eine Begleitmaßnahme z.B. bei einer hysteroskopischen Operation sein (Kontrolle von außerhalb des Organs).
B.Blutgerinnung
Eine Übergerinnbarkeit (Thrombophilie) kann zur Störung der uteroplazentaren Durchblutung führen.
Bei jeder ¼. Frau mit wiederholtem Implantationsversagen finden sich mehr oder weniger relevante Störungen der Blutgerinnung.
Angeborene und erworbene Risikofaktoren für Implantationsversagen:
Mutation Im Gen für Faktor II, Mutation Faktor V, Mutation MTHFR,APC Resistenz, Mangel an Protein S- C und Z, Mangel an Antithrombin III, Antiphospholipid AK.
Behandlung: Heparin, ggf. in Kombination mit ASS (Aspirin).
Die Wirksamkeit von Heparin +/- Aspirin ist verläßlich bewiesen bei Abortus habitualis (wiederholter Fehlgeburt). Bei Implantationsversagen ist die Datenlage noch nicht vollends wissenschaftlich abgesichert.
Da Frauen mit Einnistungsversagen OHNE thrombophile Risikofaktoren auch von der Gabe von Heparin zu profitieren zu scheinen, könnte dies mit einem gefundenen „antientzündlichen Effekt“ zusammenhängen.
C.Immunologie

Die Einnistung ist ein komplexer Vorgang, an dem der Embryo und das Endometrium beteiligt sind.
Nach Ankunft des Embryos im Cavum uteri kommt es zu einem intensiven „Cross talk“, einem Austausch, an dem beteiligt sind:
Zytokine, Integrine, Adhaesionsmoleküle, Proteine, Wachstumsfaktoren, Prostaglandine, Natürliche Killerzellen, Hormone…
Störungen des Immunsystems der Gebärmutter können zu Implantationsstörungen führen.
In Kooperation mit dem Immunologen können Störungen des Immunsystems festgestellt werden, die entsprechend behandelt werden.
Behandlung: Therapeutische Ansätze umfassen z.B.: Intralipid, Granozyte, Immunglobuline, die “aktive Immunisierung”.
Obwohl mit den genannten Behandlungen durchaus Erfolge erzielt zu werden scheinen, reicht die aktuelle wissenschaftliche Datenlage nicht wirklich aus um einen generellen Einsatz zu rechtfertigen.
Andere Möglichkeiten der immunologischen Diagnostik:
Bei den eben umrissenen Untersuchungen wird das periphere Venenblut verwendet. Gerade aber hinsichtlich der Natürlichen Killerzellen zeigen Untersuchungen eine erhebliche Differenz zw. Anzahl der NK Zellen im peripheren Blut und im Endometrium!
Bei Frauen mit Habituellen Aborten finden sich überduchschnittlich erhöhte NK Zellen in der Gebärmutterhöhle. Die NK Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Gefäß- und Plazentabildung.
Man vermutet auch eine erhebliche Bedeutung der NK Zellen bei der Implantation.
Eine neue Methode verspricht hier verläßliche Angaben zu liefern, aus denen sich adäquate Behandlungen ergeben dürften.

Zyklusabhängige Biopsie:

Vorgehen: Mit einem kleinen Plastiksaugrohr entnimmt man etwa am „üblichen Einnistungszeitpunkt“ eine kleine Biopsie. Hierzu ist keine Betäubung erforderlich.

BILDER Sog. „Pipelle“ „Pipelle“ in der Gebärmutterhöhle

Befund/ Behandlung: in einem Speziallabor wird dann die Anzahl der NK Zellen pro mm2 ermittelt. Ist deren Zahl außergewöhnlich hoch (für den üblichen Einnistungstag) kann mit Kortison über wenige Tage eine Normalisierung herbeigeführt werden.
D. Entzündungen
Laut aktuellen Studien finden sich bei 10-20% der Pat mit RIF/ Abortus habitualis chronische Entzündungen (Chron. Endometritis), die meist symptomlos sind.
Nachweis: verdächtiges Schleimhautaussehen („Erdbeermuster“) bei der Hysteroskopie (siehe oben) oder per Schleimhautbiopsie
Schleimhautbiopsie: Das Vorgehen ist identisch wie bei der Biopsie auf NK Zellen.

Befund/ Behandlung: Im Biopsat wird nun nach Vorhandensein sogenannter Plasmazellen gesucht, die dem Nachweis einer bakteriellen Infektion dienen.
Die Behandlung besteht in der Gabe von Antibiotika.
Anmerkung: Da es um den Ausschluss einer Entzündung in der Gebärmutterhöhle handelt, ist ein Scheidenabstrich ohne Aussagekraft.

F. Rezeptivität des Endometriums

Wie eingangs dargestellt, kommt es bei der Gebärmutterschleimhaut unter anderem darauf an, dass sie eine Mindestdicke- und eine zyklusgerechte „Echostruktur“ im Ultraschall aufweist.
Lange Zeit dachte man, dass sich der Embryo innerhalb einer Zeit zw. 19.und 23. Zyklustag einnisten kann (ES d14). Man spricht vom Implantationsfenster oder Window of Implantation (WOI).

Die feingewebliche Untersuchung (Histologie) der Gebärmutterschleimhaut ist seit 50 Jahren durchgeführt worden, um die zyklusentsprechende „normale“ Struktur nachzuweisen. Die Aussagekraft ist jedoch so begrenzt, dass sie heute nicht mehr durchgeführt werden sollte.
Die modernste Methode, mit nachweislichem Nutzen für die Beurteilung des Implantationsfensters ist die ERA (Endometrial Receptivity Array).
Es handelt sich hierbei um einen molekulargenetischen Test, mithilfe dessen festgestellt werden kann, ob die Gebärmutterschleimhaut, zum Zeitpunkt der üblicherweise erwarteten Einnistung (Implantationsfenster), tatsächlich empfänglich (rezeptiv) ist. Es stellte sich heraus, das das Implantationsfenster maximal 1 Tag beträgt!
Vorgehen: Biopsie wie oben beschrieben. Von äußerster Wichtigkeit ist hier aber der Tag der Biopsie. Die (1.) Biopsie findet am Tag LH+7 (im natürlichenZyklus) oder besser am 6. Progesteroneinnahmetag im künstlichen Zyklus statt.

Befund/ Behandlung: Es wurde herausgefunden, dass letztlich 238 Genen eine prädiktive (vorhersagende) Bedeutung zur Klassifizierung des Status der Rezeptivität des Endometriums zukommt. Das Biopsat wird in einem Speziallabor untersucht und anhand des Genverteilungsmusters in prä-rezeptiv-, rezeptiv- oder post-rezeptiv klassifiziert.

Bei 20-25% der Frauen mit wiederholtem Einnistungsversagen liegt eine solche Verschiebung vor. Bei Auffälligkeit kann durch eine Kontrolluntersuchung das patientenspezische Implantationsfenster ermittelt werden.
Der pET (personalisierter Embryotransfer) ergibt Schwangerschaftsraten wie das Vergleichskollektiv ohne Einnistungsstörung. Das Ergebnis scheint über 40 Monate zu gelten

Mögliche Vorgehensweise nach dem Ausschluss anatomischer Ursachen und Gerinnungsstörungen:
Es lassen sich folgende diagnostische Maßnahmen um möglichst viele Informationen gleichzeitig zu erhalten:
In einem sog. Künstlichen Zyklus wird am 6. Progesteron Einnahmetag zunächst die Hydrosonografie, anschließend die Gebärmutterschleimhautbiopsie (2 Stück) durchgeführt. Die Biopsate zur Untersuchung auf NK- und Plasmazellen schickt man ins Placentalabor Jena, die ERA ins IGENOMIX Labor in Valencia-Spanien.
Nach wenigen Wochen liegen die Ergebnisse vor. Jetzt kann entschieden werden, ob eine Kortison- +/- Antibiotikatherapie durchgeführt wird oder eine Kontroll ERA erforderlich ist. Danach folgt der pET (personalisierte Transfer).

Grüße
Peet